“升级”诺奖成果!《科学》:人类感知世界的工具有了新发现
2024-05-15 【 字体:大 中 小 】
▎药明康德内容团队编辑
2021年10月的一天,正在睡梦中的Scripps研究所教授Ardem Patapoutian被92岁高龄父亲的深夜来电叫醒。听到电话的内容,相信Patapoutian教授不会因为睡眠被打断而责怪他的父亲。
“你好像得了诺奖。”
是的,Patapoutian教授和发现了温度感受器的David Julius教授共同获得那一年的诺贝尔生理学或医学奖,其中Patapoutian教授的获奖贡献是鉴定出能够感知触碰、振动的机械力感受器——PIEZO家族蛋白。或许这时我们才意识到,人类感知世界的背后也有着众多未解的谜题。
▲2021年诺贝尔生理学或医学奖的两位获奖者(图片来源:诺贝尔奖官网)
对机械刺激的反应是我们感知、探索周边世界的重要方式,而PIEZO家族中的PIEZO2蛋白是我们感知机械刺激的关键离子通道。无论是与他人握手、拥抱,还是触碰手机屏幕、在键盘上打字,都离不开PIEZO2的参与。后续研究还发现,PIEZO2还在感知尿意、动物交配以及维持肠道功能等生理过程中起到重要作用;而在缺少PIEZO2的情况下,大约一半的机械感受器无法再对机械刺激作出反应。
不过,仅仅依靠这一种蛋白,还不足以讲述关于触觉的完整故事。例如,作为检测疼痛刺激的感觉神经元,大量伤害感受器会表达PIEZO2蛋白。但在PIEZO2缺失的情况下,这些感受器仍然能保持机械敏感性。这意味着除了PIEZO2,一定还存在其他未知的机械门控离子通道。
现在,Max Delbrueck分子医学中心的Gary Lewin教授团队找到了更加完整的答案。在发表于《科学》的最新研究中,Lewin团队发现了第二种参与触觉感知的机械力感受器——ELKIN1。
ELKIN1的初次发现,有些令人意外地始于一项对癌细胞的研究。2020年,Lewin教授与合作者在一篇eLife论文中探索了机械电转导在皮肤癌转移中的重要作用。他们发现,高度恶化的黑色素瘤细胞需要ELKIN1将机械力转化为电化学信号;ELKIN1缺失时,这些癌细胞的转移也变慢了。
揭示了ELKIN1在皮肤癌细胞机械感知中的作用后,Lewin教授开始好奇,这种蛋白在正常的触觉中是否同样起到了作用?
在最新研究中,作者首先证实了ELKIN1能够检测到机械力信号,并且小鼠的感觉神经元可以表达ELKIN1蛋白,其中负责接受、传导伤害性感受的背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)里ELKIN1的表达量尤其高。
接下来,研究团队对Elkin1基因敲除小鼠开展了行为学实验,发现只有不到一半的Elkin1敲除小鼠会对棉签的轻触作出反应;相比之下,正常小鼠对相同刺激作出反应的比例高达90%。这组数据说明,Elkin1基因的缺失使得小鼠对触觉不敏感;但与此同时,它们对温度等非机械刺激的响应没有受到影响。因此,Elkin1基因似乎特异性地参与了小鼠的触觉感知。
▲在行为学实验中,Elkin1缺失的小鼠对触觉变得不敏感(图片来源:参考资料[1])
在神经元层面上,Elkin1的作用也得到了证明。在Elkin1缺失的小鼠中,大约50%的神经元对机械刺激没有作出反应,也没有发生信号传输。相反,当研究团队将Elkin1基因重新引入感觉神经元后,小鼠的机械激活电流得到了恢复。
在上述小鼠实验的基础上,研究团队在体外实验中敲低了人类感觉神经元的Elkin1,结果机械激活电流持续下降,支持了ELKIN1蛋白在人类与小鼠触觉中的保守性作用,其对于人类感觉神经元的触觉信号传导同样重要。
▲图中青绿色为新发现的离子通道ELKIN1;紫红色为已知的PIEZO2(图片来源:Sampurna Chakrabarti, Max Delbrück Center)
这项研究还探索了另一个值得关注的问题是:既然ELKIN1与PIEZO2都是触觉感知的关键离子通道,那么这两种蛋白之间存在怎样的功能联系?研究团队在依次敲低不同基因后发现,ELKIN1和PIEZO2在机械力受体的感觉机械转导中共同发挥作用,并且均在机械转导蛋白STOML3的调控下发挥作用,但两者并不存在实质性的相互作用。
最后,研究还找到了ELKIN1可能在疼痛机械刺激的传递中发挥作用的证据。正如Lewin教授所言:“如果这一点得到证实,我们不仅发现在正常触觉感知中不可或缺的第二个离子通道,还将为治疗慢性疼痛找到新的潜在靶点。”
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